Le Prix Galien Canada- Recherche 2015

Dr John Kelton et au Dr Theodore Warkentin de l'Université McMaster

Le Dr John Kelton est doyen et vice-recteur de la faculté des sciences de la santé et doyen de l’école de médecine de l’Université McMaster depuis 2001. Le Dr Theodore Warkentin est professeur de pathologie et de médecine moléculaire à l’Université McMaster; il a commencé sa carrière dans le laboratoire du Dr Kelton. Tous deux ont consacré une grande partie de leur carrière de chercheur à l’étude du mécanisme, des manifestations, du diagnostic et des possibles traitements de la thrombocytopénie induite par l’héparine (TIH). Leurs travaux ont eu un impact important sur l’utilisation clinique de l’héparine.

On doit à leur équipe le test de référence connu sous le nom de « test de libération de la sérotonine » qui sert à diagnostiquer la TIH. Alors que l’on pensait que la TIH était une rare réaction indésirable au traitement par l’héparine, les Drs Kelton et Warkentin ont montré que 1 % à 5 % des patients traités par l’héparine pendant plus d’une semaine pouvaient présenter une thrombocytopénie ou une thrombose. Le risque de développer une TIH dépend du type d’héparine utilisé – l’héparine non fractionnée étant associée au risque le plus élevé, l’héparine de bas poids moléculaire à un risque beaucoup moins élevé et le fondaparinux (un polysaccharide complexe à l’activité anticoagulante) à un risque négligeable. Malgré la baisse de la numération plaquettaire, la TIH est un trouble fortement prothrombotique dans lequel la thrombose veineuse est plus fréquente que la thrombose artérielle – qui peuvent mener l’une et l’autre à la gangrène.

Dr Theodore Warkentin, Dre Jean Gray, présidente du jury, Cheryl Cann et Dr John Kelton

Les Drs Kelton et Warkentin ont travaillé sur la physiopathologie de la thrombocytopénie. Ils ont montré que 5 % à 40 % des patients traités par l’héparine développent – quatre à cinq jours après l’exposition à cet agent – des anticorps qui se lient à des complexes formés par l’héparine et le facteur antiplaquettaire 4, et que ces complexes se lient aux récepteurs plaquettaires, ce qui se traduit par diverses manifestations, dont la gangrène veineuse (particulièrement quand on remplace la warfarine par l’héparine), l’apparition retardée de la TIH, l’ictus amnésique et la nécrose hémorragique des surrénales.

De plus, leurs travaux se sont concentrés sur la recherche de traitements de la TIH, dont l’élaboration et l’essai de plusieurs molécules telles que l’argatroban et, plus récemment, le fondaparinux pour le traitement de la TIH. En cardiologie, les lignes directrices actuelles recommandent d’utiliser le fondaparinux plutôt que l’héparine durant les procédures de cathétérisme cardiaque, ce qui constitue un changement de recommandation majeur résultant de cette recherche.

Les travaux réalisés par cette équipe ont obtenu de nombreuses distinctions d’organisations internationales de transfusion sanguine et d’hématologie. Un nombre impressionnant d’étudiants et de boursiers de recherche sont passés par son laboratoire et continuent à travailler dans les domaines de la coagulation et de la thrombose. De plus, les Drs Kelton et Warkentin, ensemble ou individuellement, ont fait d’importantes contributions au domaine plus vaste des troubles plaquettaires.

Pour leur étude minutieuse de la thrombocytopénie induite par l’héparine au cours de plusieurs décennies et pour avoir transformé les soins des patients atteints de ce trouble, le Prix Galien de la recherche de 2015 est attribué aux Drs John Kelton et Theodore Warkentin, de l’Université McMaster.

PRODUIT INNOVATEUR 2015

Le Prix Galien Canada - Produit innovateur 2015

Boehringer-Ingelheim (Canada) Ltée pour l'afatinib (Giotrif)

Giotrif est un inhibiteur irréversible de la tyrosine-kinase qui inhibe la signalisation par les homodimères et les hétérodimères de la famille des récepteurs ErbB, y compris ceux contenant le récepteur de l’EGF (récepteur du facteur de croissance épidermique). Le médicament a été approuvé au Canada en novembre 2013 pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules avec mutations du gène du récepteur de l’EGF.

Deux inhibiteurs de la tyrosine-kinase du récepteur de l’EGF de première génération, l’erlotinib et le géfitinib, qui se lient de façon réversible au domaine de la tyrosine-kinase intracellulaire du récepteur de l’EGF et qui l’inhibent, ont été associés à une amélioration de la survie sans progression comparativement à la chimiothérapie seule, mais ni l’un ni l’autre n’a démontré de bienfait sur la survie globale par rapport à la chimiothérapie, et les tumeurs développent rapidement une résistance à ces médicaments et réapparaissent. Giotrif est un inhibiteur de la tyrosine-kinase de deuxième génération qui diffère des agents de première génération en inhibant les récepteurs HER2 et HER4 en plus d’inhiber l’activité de la tyrosine-kinase du récepteur de l’EGF. Le médicament se lie de manière covalente à ces récepteurs pour maintenir une inhibition irréversible de longue durée de la signalisation par tous les homodimères et les hétérodimères de la famille des récepteurs ErbB.

Boehringer-Ingelheim a mis sur pied un programme international étendu d’essais cliniques pour examiner le rôle de Giotrif dans le traitement de sujets présentant un cancer du poumon non à petites cellules avec mutations du récepteur de l’EGF. Deux études de grande envergure de phase 3 ont montré que Giotrif a permis de prolonger la survie sans progression et la qualité de vie des sujets, et elles ont également montré un bienfait sur la survie globale de plus de 12 mois, comparativement à la chimiothérapie standard, chez les sujets porteurs d’une mutation de l’exon 19 (DEL 19) du récepteur de l’EGF, mais pas chez les porteurs d’autres mutations du récepteur de l’EGF.
Aucune étude comparative des différents inhibiteurs de la tyrosine-kinase (ITK) n’a été réalisée, mais une méta-analyse en réseau portant sur les ITK permet de penser que l’erlotinib et l’afatinib (Giotrif) sont potentiellement associés à une meilleure efficacité et à une plus grande toxicité que les autres ITK de première génération. Cependant, contrairement à la chimiothérapie, Giotrif est administré par voie orale, n’entraîne pas la perte des cheveux et ses effets secondaires sont gérables. Les lignes directrices actuelles relatives au traitement du cancer du poumon non à petites cellules avec une mutation du récepteur de l’EGF recommandent que Giotrif soit désormais considéré comme un médicament de première intention de catégorie 1. Au Canada, Boehringer-Ingelheim a créé un programme complet d’aide aux patients qui prennent Giotrif afin de faciliter le remboursement du médicament et l’accès à des soins infirmiers pour prendre en charge les effets indésirables.

Des Canadiens figurent parmi les chercheurs principaux et les rédacteurs des études cliniques publiées, et des patients canadiens ont contribué à notre compréhension du rôle de ce médicament dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules. Le Prix Galien 2015 du produit innovateur est attribué à Boehringer-Ingelheim pour le développement de Giotrif.